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文｜同寫意，作者｜Daisy，編輯｜于靖
不到4個月前，市場被安斯泰來溢價收購專注眼科療法的Iveric Bio所驚訝——跟收購前股價相比，安斯泰來給出的溢價超過60%，總金額約59億美元。
引用GlobalData醫(yī)藥分析師Prashant Khadayate的評論，這是作為亞洲頭部藥企的安斯泰來“歷史上最大的一次收購”。并且，“如此規(guī)模的純眼科并購也非常罕見”。而正當一些投資者替安斯泰來的投資回報不確定性擔憂時，該筆交易已成功給它帶來新的監(jiān)管里程碑。
8月，Iveric開發(fā)的Izervay，被FDA批準用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA），比原本PDUFA訂下的目標日期提前了兩周。
Iveric聲稱，Izervay是第一個在兩個III期試驗中顯示在12個月的主要終點上顯著降低GA進展率的藥物。這無疑增加了該藥在市場開發(fā)上的底氣。而另一方面，競爭產(chǎn)品Syfovre近期顯露的安全性問題，客觀上也有助于安斯泰來打造一款新的“重磅炸彈”，以此接續(xù)即將失去專利保護的創(chuàng)收主力Xtandi。
但安斯泰來的“鈔能力”不足以成為躺贏的所有倚仗。GA賽道上，一再跌倒的羅氏尚未放棄，奮起直追。另一家MNC阿斯利康，也儲備了兩款進入II期的候選產(chǎn)品。
此外，當前語境下，生物技術(shù)行業(yè)的回調(diào)讓巨頭并購擁有更多議價空間，買下產(chǎn)品的后續(xù)開發(fā)、業(yè)務(wù)整合等事項卻并未變得更加輕松?？紤]到安斯泰來此前有過的收購“教訓”，Izervay是否真如其所期待的那樣完成接棒，撐起公司營收近半邊天，還有待后續(xù)觀察。
盡管如此，從安斯泰來的策略中，我們?nèi)钥梢钥吹組NC如何應(yīng)對專利懸崖、以資金撬動高值產(chǎn)品的范本。
要了解安斯泰來對Iveric的濃厚興趣，得回到這家Biotech專攻的眼科領(lǐng)域，尤其是Izervay此次獲批所指向的AMD引起的GA。
近十年來，AMD影響了全球大約30%的老年人。流行病學調(diào)查顯示，AMD致盲者約占全球盲人的8.7%，全球約有3000萬AMD患者，每年約有50萬人因為AMD而致盲。而GA是晚期AMD的一種非滲出性形式，也是AMD治療市場增長的重要推動因素。
補體系統(tǒng)和C5蛋白的過度活躍，被懷疑在與繼發(fā)于AMD的GA相關(guān)瘢痕形成和視力喪失的發(fā)展和生長中起關(guān)鍵作用。Izervay作為一種新型補體C5蛋白抑制劑，可通過靶向C5來降低補體系統(tǒng)的活性。
臨床結(jié)果顯示，與假性試驗相比，接受Izervay治療的患者GA增長率在統(tǒng)計學上有顯著降低，最早在6個月時就觀察到疾病進展的減慢，在治療的第一年中GA增長率的下降高達35%。
不過，最先打破這個空白市場的卻并非Izervay。早在半年前，Izervay的上市申請還未被FDA受理，來自Apellis的Syfovre就頂著“首款減緩GA進展藥物”的名頭成功獲批。跟Izervay類似，Syfovre同樣針對補體系統(tǒng)，通過阻斷免疫系統(tǒng)的一部分，減緩眼部病變發(fā)展。
Syfovre的市場潛力可謂驚人。該藥每瓶定價為2190美元，銷售額從今年第一季度的1800萬美元飆升至第二季度的6700萬美元左右。有分析師預(yù)測，Syfovre最終將在年銷售額峰值時獲得超過30億美元的收入。
然而7月中下旬，美國視網(wǎng)膜專家協(xié)會（ASRS）安全委員會發(fā)現(xiàn)，接受Syfovre治療的患者存在視網(wǎng)膜血管炎病癥，并對此進行了通報。
Apellis在隨后確認了Syfovre出現(xiàn)7例罕見但嚴重的副作用事件。時間分布上，4月出現(xiàn)2例，5月出現(xiàn)2例，6月出現(xiàn)3例。這7名患者出現(xiàn)的副作用為“視網(wǎng)膜血管炎”，其中4例被診斷為“閉塞性”，即流向視網(wǎng)膜的血液被阻斷，屬于一種可能致盲的嚴重眼部炎癥。
對外發(fā)言里，Apellis聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO Cedric Francois表示，他們除了知曉“這是一個極為罕見的偶發(fā)性事件之外”，其余所獲不多。目前，Apellis正與相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)合作，繼續(xù)調(diào)查潛在的促成因素，包括產(chǎn)品質(zhì)量或批次問題、藥物是否被污染、運輸環(huán)節(jié)以及手術(shù)環(huán)節(jié)。
找到確切問題之前，第二季度的驚艷表現(xiàn)，或許就是Syfovre這款明星產(chǎn)品的巔峰時刻。根據(jù)Spherix Global Insights對51名眼科醫(yī)生進行的調(diào)查，副作用削弱了該藥的市場領(lǐng)先優(yōu)勢。
調(diào)查報告寫道：“幾乎所有接受調(diào)查的醫(yī)生都說，該事件對他們未來的Syfovre處方至少有中等程度的影響，三分之二的醫(yī)生認為該事件將對未來的治療處方產(chǎn)生重大影響。”
Izervay的上市或許會進一步放大“先驅(qū)”的短板。Izervay的定價是2100美元，與Syfovre相當。在ASRS報道Syfovre的副作用之前，GlobalData曾預(yù)計，Izervay的銷售額將在2028年達到10.9億美元，鑒于該藥目前尚未像Syfovre那樣遇到安全性問題，達到“重磅炸彈”門檻的速度有望更快。
然而Syfovre之外，Izervay還有其他潛在競爭者，例如羅氏、阿斯利康等跨國巨頭。
黃斑地圖狀萎縮GA在研管線（2023.2）
羅氏在GA方面的探索之路并不順暢。2018年，羅氏補體因子D抑制劑Lampalizumab治療AMD繼發(fā)GA的III期試驗失??；去年10月，由于風險-獲益比不支持進一步研究，羅氏將2019年啟動的Galegenimab治療AMD繼發(fā)GA的II期研究從管線中剔除，該藥是一種HtrA1抗體片段。
目前，羅氏的研發(fā)管線中，還有一款處于II期臨床的GA新藥RG6147。數(shù)據(jù)顯示，其能有效抑制HtrA1的活性，而HtrA1被認為是與GA相關(guān)的遺傳風險因子。
阿斯利康也布局了兩款進入II期臨床的GA在研藥物，按照樂觀估計，它們有望在2028年上市。
作為一家志在國際化的藥企，安斯泰來的海外業(yè)務(wù)已經(jīng)頗有起色。
2022年業(yè)績報告中，安斯泰來日本業(yè)務(wù)營收同比幾乎持平，占總銷售額比重為17.27%；而美國、成熟市場、大中華區(qū)等業(yè)務(wù)都實現(xiàn)兩位數(shù)增長，美國市場所占營收比重達到42.96%。
可是，不論本土抑或海外，營收的增長都離不開“產(chǎn)品為王”的邏輯。如果產(chǎn)品在海外受挫，業(yè)績增長疲軟也并非無法想象。某種程度上，這樣的隱憂已通過2023年第一季度報告有所顯露。
根據(jù)7月發(fā)布的數(shù)據(jù)，安斯泰來在最新一個財年的開局表現(xiàn)不盡人意：前三個月，銷售收入3750億日元，同比下降1.8%。這被歸咎為仿制產(chǎn)品對Lexiscan的沖擊。Lexiscan是一種心血管造影劑，安斯泰來從吉利德獲得授權(quán)，2022年在美國銷售額為7.20億美元。其他仿制競品的出現(xiàn)，預(yù)示著Lexiscan正迎來產(chǎn)品周期的暮年。
“攤上事”的不只有Lexiscan，很快，Xtandi這一重磅產(chǎn)品也會失去專利保護。
Xtandi由安斯泰來與輝瑞合作開發(fā)，2012年首次獲FDA批準，用于治療晚期前列腺癌。該藥于2021年4月在歐洲獲批轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌新適應(yīng)癥，2020年底，Xtandi納入中國醫(yī)保，用于雄激素剝奪治療失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成年患者的治療。
在2022財年，Xtandi銷售額激增23.7%至6611億日元，占總銷售額超四成，成為該安斯泰來營收的主要支柱。不過，縱向來看，Xtandi的放量漸緩，2022年第一季度實現(xiàn)18.7%的同比增長峰值后，到2023年第一季度已經(jīng)回落到7.2%的增速。
2027年前后，對于專利到期的Xtandi，前景可能更加暗淡。
為了彌補Xtandi下滑的銷售額，有分析認為，安斯泰來將以巨額資金收購即將投向市場的成熟管線。這次Izervay的嘗試，或許正驗證了該策略的可行性。
安斯泰來對Izervay寄予厚望，期待它成為年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”。公司新任CEO Naoki Okamura直接將Izervay定位為“彌補Xtandi專利期結(jié)束導致的銷售額減少的盈利支柱”。
實際上，安斯泰來早有另謀出路的打算。在聚焦的失明與再生療法、線粒體生物學、遺傳調(diào)控、免疫腫瘤學領(lǐng)域等幾大領(lǐng)域，該公司不遺余力地挖掘新的明日之星。
前幾個月，第一個用于治療潮熱的口服非激素類NK3受體拮抗劑Veozah被安斯泰來摘得。
據(jù)美國Female Founders Fund的研究數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計2025年全球?qū)⒂?1億更年期女性，而更年期市場將達到6000億美元的規(guī)模。
拜耳開發(fā)的Elinzanetant也在該賽道狂奔，這款NK1/NK3雙受體口服拮抗劑的臨床III期試驗預(yù)計2024年完成。但至少目前，Veozah快了所有競爭對手幾步，安斯泰來有一定時間來進行布局，打開相應(yīng)的市場。
Izervay之后，安斯泰來資產(chǎn)中即將看到商業(yè)化曙光的還有Zolbetuximab。2016年，安斯泰來從收購Ganymed中獲得這款Claudin18.2抗體。今年7月，F(xiàn)DA接受Zolbetuximab的BLA，并授予其優(yōu)先審評資格，擬定適應(yīng)癥為陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的一線治療。相應(yīng)的PDUFA日期定在2024年1月12日。
8月里，安斯泰來還將手伸到CGT領(lǐng)域。通過投資總計5000萬美元收購Poseida Therapeutics約8.8%的股份，安斯泰來獲得擬用于實體瘤的同種異體CAR-T療法P-MUC1C-ALLO1合作的獨家談判權(quán)和優(yōu)先購買權(quán)。
P-MUC1C-ALLO1正處于I期臨床開發(fā)，Poseida表示，該療法有潛力治療多種源自上皮細胞的實體瘤，如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌和腎癌。有證據(jù)表明，在P-MUC1C-ALLO1針對乳腺癌和卵巢癌的臨床前研究中，腫瘤細胞被消除到不可檢測的水平。
跟Poseida的合作，讓安斯泰來加速進軍一個蓬勃發(fā)展的新賽道——CGT療法。這是一個全球已有超過2700個活躍的細胞治療管線的領(lǐng)域，以攻克實體瘤和通用型降低成本作為前沿方向?，F(xiàn)在，得到Poseida的加持后，安斯泰來更加有望從紅海市場中分一杯羹。
如果縱觀安斯泰來的業(yè)務(wù)，外部創(chuàng)新是其避之不及的標簽。在安斯泰來的營收產(chǎn)品矩陣里，除了領(lǐng)跑的Xtandi之外，叫得上名號的Xospata、Padcev等都來自與其他藥企的合作。
其中，第二代FLT3抑制劑Xospata由安斯泰來和日本壽制藥株式會社開發(fā)，2023年第一季度，該藥銷售額同比增長24.2%，達到130億日元。Padcev則是基于Seagen技術(shù)推出的全球唯一一款Nectin-4 ADC，2023年第一季度，Padcev為安斯泰來帶來152億日元營收，同比增長44.2%。
3月，CDE還受理了Padcev的上市申請，擬用于治療既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑和含鉑化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。如果其最終獲批，無疑進一步拉高安斯泰來大中華區(qū)業(yè)務(wù)的表現(xiàn)。
在漫長的新藥開發(fā)周期上，買產(chǎn)品并不是什么可恥的事情。而跟安斯泰來類似，遭逢專利懸崖的MNC，也對這種策略駕輕就熟。
即使是對MNC來說，“從0到1”的內(nèi)部研發(fā)投入也是巨大的，實際的效益卻并不總是樂觀。而從戰(zhàn)略伙伴引進或完全買入新藥，往往可以滿足其填補產(chǎn)品管線的訴求，并最大限度地降低風險和成本。
需要看到，市場上很多的新藥都是通過這種伙伴關(guān)系來進行聯(lián)合開發(fā)的。Nature一篇文章，統(tǒng)計了2015年至2021年期間FDA批準的前20家制藥公司藥物來源。其中，有65%來自外部資產(chǎn)，而僅有28%是內(nèi)部創(chuàng)新，另有5%源于合作。體量視角下，Biotech貢獻了47%的新藥。
國際知名咨詢機構(gòu)Informa/Citeline發(fā)布的《2023年醫(yī)藥研發(fā)年度回顧》也指出，全球大藥企主要管線資產(chǎn)越來越依賴外部引進。
面對生物技術(shù)行業(yè)周期性調(diào)整的當下，類似的并購和BD交易逐漸走高，買方們也愿意給出更多籌碼。數(shù)據(jù)顯示，2023上半年生物制藥的并購交易額已接近2022年全年水平，達到658億美元。2023年上半年，行業(yè)并購平均交易溢價為120%，通常每筆交易的溢價約為60%-100%。
但回過頭來說，做藥總歸是一門科學。“買進來”只是一小步，如何“走下去”才是更大的缺乏捷徑的考驗。
當并購成為MNC的關(guān)鍵轉(zhuǎn)型支點，資料卻顯示，藥企并購整合失敗率高達70%，部分藥企或因資金鏈斷裂而淪為被重組對象，或因業(yè)務(wù)整合不利而致使利潤連續(xù)大幅下跌。
2017年，強生以300億美元巨資收購Actelion，希望將其肺動脈高壓藥物和自家旗下楊森制藥的業(yè)務(wù)產(chǎn)品形成強勢互補，填補原有業(yè)務(wù)面對專利懸崖的營收下滑。然而在一些分析師看來，這筆收購并不成功，反而會給強生帶來約150億美元的損失。
另一家巨頭艾伯維，2016年以58億美元預(yù)付款收購Stemcentrx，獲得靶向DLL3的ADC產(chǎn)品Rova-T。但是，Rova-T先后在二線治療、維持治療、聯(lián)合化療或免疫治療等一系列探索中受挫，最終讓艾伯維終止了相關(guān)研究和開發(fā)。
安斯泰來也經(jīng)歷過類似的至暗時刻。
2019年12月，安斯泰來以溢價110%、總計30億美元，收購基因治療領(lǐng)域的初創(chuàng)公司Audentes Therapeutics，獲得包括AT132在內(nèi)的多款潛力產(chǎn)品?？蓮?020年5月到2021年9月，AT132在II/III期試驗中累計報告了4例患者因肝臟副作用而死亡的事件，期間遭到FDA兩度叫停。
其他資產(chǎn)，諸如AT702、AT751和AT753，也都因為安全性或療效問題，不得不按下終止鍵。2022年4月安斯泰來披露的財報中，以上4項基因療法的失利，加上另2項研發(fā)項目的終止（DNA疫苗ASP2390、GITR激動性抗體ASP1951），造成5.6億美元的減值損失。
如果Syfovre的安全性疑云“盲盒”揭開，補體抑制劑機制可行性存疑，難以想象，安斯泰來的Izervay可以完全置身事外。一如此前的PI3K、JAK、BTK等靶點被“黑框警告”波及一樣，屆時，安斯泰來也需要花費更多力氣證明，自己的Izervay為什么是更優(yōu)的選擇。
近期，AT132重新走上臨床研究，安斯泰來借助與Kate Therapeutics的合作，找到了新的策略來應(yīng)對基因療法的毒性。而在接下來的并購大年，這種“自救”或許是深陷專利懸崖的藥企更應(yīng)把握的他山之石。
參考文獻：
快報
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